在大月氏西迁至伊犁河流域以前，这里原久为塞种所居住。《汉书·张骞传》载：月氏已为匈奴所破，西击塞王。塞王南走远徙，月氏居其他。塞种即古伊朗碑铭及希腊古文献中所载sacae(saka)。月氏既击走塞种，塞种便向西南迁徙，跨过锡尔河，到达索格底亚那（gdiana）地方。
月氏西迁后，服属于匈奴的乌孙，在其王昆莫的统领下，西攻破大月氏，迫使大月氏和塞种一样，离弃伊犁地区向西南迁徙，而乌孙便从此占领了伊犁河流域。有一部分未能西徙的月氏人，便和少数塞种人一样，仍留住原地，服属于乌孙。
大月氏向西南迁徙的道路与塞种大致相同，过大宛西，越锡尔河到达河中地区，遂都妫水北，为王庭。妫水即今阿姆河，古希腊称ox,伊朗语称wakhsu,妫水即其译音。又经过约20年，大月氏越过阿姆河，西击大夏而臣之，并以大夏的巴克特拉（bactra,即监氏城或蓝氏城，今阿富汗balkh北部之ba-hisar）为都城，使大夏成了属国。
至张骞于公元前129～前128年第一次出使西域到达大月氏时，大月氏已占有匝拉夫善（zarafshan,唐代称那密水）和妫水一带，臣服大夏而王其他，控弦者可一、二十万，地肥饶、志安乐、俨然已成为中亚一大强国。
至公元前1世纪，大月氏分为五翕侯（yabghu）。据《汉书》记载，这五个翕侯分别为：休密翕侯，都和墨城；扉翕侯，都双扉城；贵霜翕侯，都护澡城；高附（《后汉书》作都密）翕侯，都高附城。对于上述各翕侯的治所及其统治地区，考之者甚多，除高附似无疑为今阿富汗首都喀布外，其余皆无法确证。公元1世纪中，五翕侯中的贵霜翕侯，兼并了其他四翕侯，国势渐强。从此西方历史上便称之为贵霜王朝（khana）,中国文献中一般仍称之为大月氏。因此，有的学者称之为贵霜。然而，五翕侯与大月氏族属是否完全相同，学术界还有争论。以斯特拉博《地理学》为主的希腊古文献记载，灭亡大夏的主要是吐火罗人（tocharoi）；因此西方文献自4世纪始称贵霜治下的大夏故地为吐火罗（tocharestan）。
月氏人在河西及迁居伊犁河流域时，都以游牧为主